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菠萝量子君
菠萝说
最近我作为顾问，参与了“肿瘤知道”平台的搭建，它背后是一群我挺喜欢，正在创业的同龄人。"肿瘤知道“的理想很大：打造肿瘤界的阿尔法狗（AlphaGo）。为了配合它最新推出的新药智能推荐引擎，我和科普小伙伴一起写了10篇文章，分别介绍全世界卖得最好的10种抗癌靶向药物和免疫药物。我们会谈药物出现的背景，作用机理和临床试验结果。从今天开始，每周在菠萝因子连载。
提到乳腺癌，想必大家都不会陌生，近十年来乳腺癌已经成为一个高频词汇，并且患病人群呈年轻化趋势。
然而，凡事都有两面性，正因为乳腺癌是一个常见癌种，国内外研究比较丰富，从临床研究资料来看，乳腺癌的治疗效果突出。一方面，乳腺癌是一种温和的肿瘤，它发生远处转移的几率低；另一方面，在世界范围内，乳腺癌的治疗手段丰富、有效，大部分早期乳腺癌患者达到了治愈的效果。所以，即使是确诊了乳腺癌的患者，也不必过于担忧和恐惧。
随着精准医学的发展，我们已经不再满足于只使用化疗。化疗药物最大的问题不是无效，而是副作用太强。化疗药物治疗效果欠佳，并不是因为它无法杀死癌细胞，而是它无法在不杀死病人之前杀死癌细胞。所谓杀敌一千，自损八百。
幸运的是，靶向药物开始在临床上显现出重要力量。它的优势不是杀死癌细胞能力更强，而是杀死癌细胞的时候，尽量不杀死正常细胞。这样有两个大的优势：第一，副作用小，病人生活质量高；第二，能给病人使用更高剂量的药物，杀死更多的癌细胞。
要使用靶向药物，必须先确认患者的靶点状态，有的放矢，否则即使使用靶向药物也没有效果。
那么乳腺癌有哪些治疗靶点呢？
目前，临床应用的乳腺癌分子分型主要是基于免疫组化检测的ER、PR和HER2三种蛋白的表达状态，分为LuminalA亚型（ER+/PR+,HER2–）、LuminalB亚型（ER+/PR+,HER2+）、HER2阳性（ER–/PR–/HER2+）和三阴型（ER–/PR–/HER2–）。
ER/PR激素受体阳性乳腺癌是最常见的一类，它占乳腺癌中大概60%~70%，而且也是发展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。
因为这类乳腺癌的生长离不开雌激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，就能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。其它治疗后即使检查不到肿瘤，维持性内分泌治疗也一般需要持续5到10年，以保证完全杀灭残余肿瘤细胞，这类病人的治愈率很高，同时是乳腺癌患者中的大多数，因此乳腺癌整体存活率比较高。
HER2阳性乳腺癌占大概20%。这种亚型的乳腺癌过量表达癌蛋白HER2。这类癌症比上一种生长更快，也更容易转移。幸运的是，在过去10年有几个新型靶向药专门用于治疗HER2阳性乳腺癌，效果很不错。
其中包括年上市的大名鼎鼎的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗（赫赛汀），年上市的第二代靶向药帕妥珠单抗（Perjeta）等。目前对于这类病人的标准治疗就是手术+化疗+HER2靶向治疗。
今天就主要聊聊针对HER2基因的靶向药物。
HER2基因是什么呢？
HER2蛋白位于细胞表面，在正常乳腺细胞表达量很低，但在一部分乳腺癌中表达量大大增加，这类就叫HER2阳性乳腺癌。重要的是，研究发现这类癌细胞不仅HER2表达量高，而且生长依赖于HER2，因为HER2蛋白给细胞传递了生长信号。因此，科学家很早就开始开发针对HER2的新药，来阻断HER2的活性，这样就可以选择性地杀死HER2表达高的癌细胞。
曲妥珠单抗（赫赛汀）年上市，对很多HER2阳性乳腺癌病人效果很不错，和其他靶向药物一样，一部分病人一段时间后会出现抗药性。经过研究，发现这些病人的癌细胞激活了另外一个通路——HER3。HER2和HER3蛋白属于一个家族，长得很像。平时癌细胞主要依赖HER2，来控制生长，但当HER2被抑制住的时候，一部分癌细胞就启动了平时不太用的HER3。
癌细胞也知道有个“备胎”的重要性。
由于赫赛汀对HER3没有作用，因此这些病人出现了耐药性。这就像一个人平时只吃米饭，不吃馒头，但没有米饭的时候，馒头也可以吃，也足够让他活下去。要彻底饿死癌细胞，就得同时抑制HER2和HER3。
知道了这个机理，药厂又开发了针对“备胎”HER3的第二代靶向药物，这就是Perjeta。
Perjeta主要有两种用法，一是用于治疗四期转移的HER2阳性乳腺癌，二是作为手术前使用的辅助治疗药物，用于三期以前的HER2阳性乳腺癌。
对于晚期转移的乳腺癌患者，当把Perjeta加入化疗+赫赛汀的治疗方案后，确实有明显效果。首先，更多病人受益：HER2阳性病人有70%左右响应赫赛汀，加上Perjeta以后，则有80%病人响应。
更重要的是，同时使用三种药物，病人的生存期显著延长，中位生存期延长了16个月左右（56.5vs40.8）。高质量延长病人寿命，这才是最关键的数据。
而作为手术前辅助药物的时候，效果也很好。使用“化疗+赫赛汀+Perjeta”的HER2阳性乳腺癌病人里面，有近40%是“完全响应”，也就是肿瘤检测不到了！相比之下，“化疗+赫赛汀”比例为21.5%，“化疗+Perjeta”比例是17.7%。
值得一提的是，如果不用化疗，只用“赫赛汀+Perjeta”，效果最差，只有11.2%完全响应，还不如化疗的组合。这是菠萝一直强调的点：不能简单说新型靶向药物比化疗好，关键是怎么组合起来用。
最后，有一个很重要的点，就是Perjeta必须和赫赛汀、化疗联合使用，单独使用Perjeta基本是无效的。
这其实容易理解，首先得把米饭拿走（赫赛汀抑制HER2），控制馒头（Perjeta抑制HER3）才有价值。在米饭还在的时候，直接拿走馒头，这个人就继续吃米饭，没用。
轮胎没坏的时候，谁会关心备胎在不在......
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